藥物治療
目前pcos的藥物治療已取代手術(shù)治療作為一線治療方法,治療的目的主要與病人的生育要求相關(guān)腥椒。
1.降低高雄激素血癥的藥物治療:
(1)口服避孕藥(oralcontraceptive pills, ocp)
口服避孕藥(oral contraceptive pills, ocp)已作為pcos婦女的一種傳統(tǒng)的可長期應(yīng)用的治療方法阿宅,主要用于保護子宮內(nèi)膜、調(diào)整月經(jīng)周期笼蛛,通過降低卵巢產(chǎn)生的雄激素改善多毛和/或痤瘡洒放。ocp可以降低pcos患者的高雄激素血癥蛉鹿。用法是自月經(jīng)周期的第3天或閉經(jīng)期開始服用,每日1粒往湿,連服21天妖异,于下次月經(jīng)第3天繼續(xù)服用,連服3個周期领追,3個月后血清fsh他膳、lh、e2绒窑、t水平明顯下降棕孙。其中應(yīng)用最多的降低高雄激素血癥的ocp是醋酸環(huán)丙孕酮,其具有孕激素活性并可與乙炔雌二醇結(jié)合發(fā)揮抗雄激素作用些膨,它還可與毛囊細胞漿中的雙氫睪酮受體結(jié)合椅洗,阻斷雄激素效應(yīng)向細胞核的傳導(dǎo),通過抑制此受體活性抑制5α還原酶活性晴消,使dht生成減少贰嚷、促性腺激素合成減少,促性腺激素水平降低使類固醇合成減少战决,增加shbg水平并降低促性腺激素水平泵位。故醋酸環(huán)丙孕酮在過去20 年中一直被作為pcos多毛治療的首選方法,連續(xù)6個周期以上的治療對60-80%的多毛病人有效窘燎。ocp對于無生育要求的pcos患者是一種簡單辙肿、經(jīng)濟的治療方法,但最近的研究顯示其可能降低pcos婦女胰島素敏感性和糖耐量昂待,另外常見的副作用包括頭痛诀甫、體重增加、情緒改變呜唁、性欲下降哪蒙、胃腸道反應(yīng)和乳腺疼痛,應(yīng)給予注意导盅。
(2)糖皮質(zhì)激素
用于治療腎上腺合成雄激素過多的高雄激素血癥较幌,以地塞米松和強的松的療效較好,因為它們與受體的親和力較大白翻,可抑制垂體acth分泌乍炉,使依賴acth的腎上腺雄激素分泌減少。地塞米松0.5-0.75mg/日滤馍,強的松5-7.5mg/日岛琼,睡前服用。長期應(yīng)用注意下丘腦 -垂體-腎上腺軸抑制的可能性。
(3)安體舒通(spironolactone)
是一種醛固酮類似物槐瑞,其對酶抑制作用的有效性與醋酸環(huán)丙孕酮相似熙涤,故兩種治療效果亦相似。同時其具有對抗雄激素作用随珠,其治療高雄激素血癥的作用機理為競爭性與雄激素受體結(jié)合灭袁,在末梢組織與雙氫睪酮(dihydrotestosterone,dht)競爭性結(jié)合受體,抑制17α羥化酶窗看,使t茸歧、a減少。治療劑量為50-400mg/d.
(4)氟化酰胺(flutamide)
是一種類固醇復(fù)合物浴祥,有強效高特異性非類固醇類抗雄激素晶会,沒有內(nèi)在激素或抗促性腺激素作用,不能減少類固醇的合成预蒜,但通過受體結(jié)合抑制雄激素效應(yīng)禀瓜。與醋酸環(huán)丙孕酮相比,其治療后血清雄激素(包括總睪酮和游離睪酮)水平升高论燎,但由于雄激素靶器官效應(yīng)被拮抗丹仅,盡管血清雄激素水平升高,臨床表現(xiàn)沒有加重褥甜。治療劑量多選用250mg/日贺壮。長期大量服用有肝損害可能,另外是否造成胎兒畸形尚無定論拯骤,故服藥期間應(yīng)避孕大愁。
2.促排卵藥物治療:
有生育要求的pcos患者多需要應(yīng)用促排卵治療才能妊娠,pcos的藥物促排卵治療在近50年中有了很大進展婚蛮,但部分患者應(yīng)用常規(guī)方法療效較差乎壮,故選擇合適的方案是促排卵治療的關(guān)鍵。
(1)氯米芬(clomiphene, cc):
1961年greenblatt報道了應(yīng)用氯米芬促排卵治療例获。cc已經(jīng)成為pcos促排卵治療的首選藥物汉额,cc可與下丘腦雌激素受體結(jié)合,使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對循環(huán)中的雌激素水平的感應(yīng)被阻滯榨汤,脈沖式gnrh和促性腺激素分泌增加蠕搜,進一步引起卵泡生長和發(fā)育。另外件余,cc也可直接影響垂體和卵巢,分別使促性腺激素分泌增加遭居,協(xié)同增強fsh誘導(dǎo)的芳香化酶活性啼器。cc也可在女性生殖道的其它部位表現(xiàn)出抗雌激素特征,特別是子宮內(nèi)膜和宮頸(使宮頸粘液粘稠).這些抗雌激素效應(yīng)對妊娠有負面影響。治療經(jīng)常在自然周期月經(jīng)來后或孕激素撤退出血后開始端壳,即從周期的第2-5天開始告丢,用藥5天,開始時間對排卵率损谦、妊娠率和內(nèi)膜并沒有顯著影響岖免,在卵泡早期開始可以確保充分的卵泡募集。氯米芬的起始劑量通常是50mg,而100mg則對肥胖婦女更合適祝遗。如果以上方法沒有排卵反應(yīng)沉卷,下一次劑量可增加50mg直到有排卵,盡管fda推薦的日最高劑量達250mg,但臨床常用的最高劑量是150mg.應(yīng)盡量采用最小的劑量治療说拾,因為高劑量并不能改善妊娠結(jié)局凰拇,并且理論上對內(nèi)膜厚度和著床有負面影響。
如果用B超監(jiān)測卵泡的成熟蝗广,主導(dǎo)卵泡達平均直徑18-20mm時就認為是成熟卵泡堡脱,對于B超顯示卵泡增大但不能排卵者,可用人絨毛膜促性腺激素(humanchorionic gonadotropin, hcg)促排卵音族,指導(dǎo)同房時間光蜀。pcos患者應(yīng)用cc后排卵率可達80%以上,單獨使用妊娠率達30-60%.用氯米芬兩個最明顯的副作用是輕度卵巢增大(13.6%)和多胎妊娠宇团,其它副反應(yīng)包括潮熱(10.4%)估态、腹脹(5.5%)和極少的視覺障礙(1.5%).部分患者應(yīng)用cc治療無效,稱為氯米芬抵抗(clomiphenecitrate resistance),但目前對氯米芬抵抗的定義不同榴痢,最大劑量150-250mg不等龟卷,連續(xù)應(yīng)用3個周期,均無排卵反應(yīng)粤策。
(2)促性腺激素(gonadotropin,gn)
對于cc抵抗的患者樟澜,促性腺激素(gn)是常用的促排卵藥物,包括fsh及hmg,目前gn的制劑多樣叮盘,如hmg秩贰、尿fsh和重組fsh,但應(yīng)用時都存在價格高、多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, ohss)風(fēng)險的問題柔吼。常規(guī)方法月經(jīng)3-5天起始毒费,每天hmg 1支/d或純fsh 75iu/d,排卵率較高,妊娠率較高愈魏,但卵巢過渡刺激綜合征(ohss)發(fā)生率高觅玻,多胎率高。目前多采用小劑量緩增方案即于月經(jīng)第3天開始培漏,1支溪厘,隔日1次胡本,若卵巢無反應(yīng),每隔7~14天增加半支畸悬,即37.5iu,直到B超下見優(yōu)勢卵泡粮锻,增加至225iu/d為止,該方法排卵率為70~90%,單卵泡發(fā)育率約50~70%,周期妊娠率10~20%,ohss發(fā)生率較低約0~5%,但治療周期長蒂拯,病人費用相對高刃拼。
(4)來曲唑:
促排卵治療是芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors, ais)的一種新的適應(yīng)癥,這類藥物以往主要用于乳癌的治療任肯。它們可以單獨應(yīng)用额晶,也可與fsh聯(lián)合應(yīng)用。主要副作用包括胃腸道反應(yīng)焦驰、疲勞废含、潮熱、頭和背痛搭照。目前臨床常用的芳香化酶抑制劑類藥物是來曲唑锰玩,主要用于氯米芬抵抗的病人,排卵率達80%,多于月經(jīng)周期開始后或黃體酮撤退性出血后凝估,月經(jīng)第3-7天(共5天)應(yīng)用辣胚,2.5-5.0mg/日,之后的監(jiān)測過程同氯米芬甜奄。
3.胰島素增敏劑(insulin-sensitizing drugs, isd)治療:pcos的一個主要特征是胰島素抵抗柠横,導(dǎo)致代償性高胰島素血癥,以便維持正常糖耐量(葡萄糖攝入后胰島素的正常反應(yīng)).在年輕pcos婦女中课兄,高胰島素血癥是糖耐量異常和后期心臟疾患的主要危險因素牍氛。另外,高胰島素血癥還可引起卵巢雄激素合成增加烟阐,進而導(dǎo)致無排卵搬俊、閉經(jīng)和不孕。許多pcos婦女表現(xiàn)為肥胖蜒茄,由于體重增加胰島素抵抗更為明顯唉擂;非肥胖的pcos婦女(占pcos的 20-50%)多有腰圍/臀圍比增加,較正常組亦有更明顯的胰島素抵抗傾向檀葛。主要的胰島素增敏藥物有二甲雙胍(metformin)玩祟、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)屿聋、ioglitazone和d-chiro-inosito,它們的主要適應(yīng)癥是有胰島素抵抗空扎、糖耐量受損或2型糖尿病的pcos婦女。二甲雙胍常用方法為500mg/次润讥,每天三次口服碎师,連續(xù)服用2-3個月商寝。[2]
手術(shù)治療
pcos患者的治療一直是臨床治療中的難點問題。最早的有效治療方法是1935年stein和leventhal報道的雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)(bilateral ovarian wedge resection, bowr),這種方法開創(chuàng)了手術(shù)治療不孕的時代性里。手術(shù)治療可以減少卵巢中部分顆粒細胞,卵巢間質(zhì)產(chǎn)生雄激素減少匆力,從而使循環(huán)中的雄激素水平降低谨冷,進而gnrh降低,引起血清雄激素濃度進一步降低龟些,這也說明卵巢間質(zhì)亦受垂體-卵巢軸調(diào)控档葱。由于雄激素水平降低,術(shù)后大部分患者可恢復(fù)自發(fā)排卵和月經(jīng)棘扯,有部分可能自然懷孕凸脚,但大部分妊娠發(fā)生在術(shù)后6個月左右。手術(shù)治療根據(jù)方法不同分為以下幾種:
1.雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)(bowr)
是最早且有效的治療無排卵性pcos的方法肤币,手術(shù)需要切除1/3的卵巢組織裂更,stein等報道術(shù)后95%的病人能恢復(fù)正常月經(jīng),妊娠率能達到85%,之后的報道肯定了這一方法的有效性夏哭,但成功率差異較大检柬,但此法有多種不良反應(yīng),包括手術(shù)后粘連形成導(dǎo)致輸卵管性不孕竖配,另外還有報道術(shù)后卵巢早衰的發(fā)生何址。正因為此種方法損傷較大,現(xiàn)在已很少應(yīng)用进胯。
2.腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療(laparoscopic ovariandrilling, lod):
目前首選的外科手術(shù)治療方法是應(yīng)用熱穿透或激光進行腹腔鏡卵巢打孔術(shù)用爪,術(shù)后促排卵治療反應(yīng)改善,由于醫(yī)療干預(yù)致多胎妊娠率降低胁镐,與卵巢楔形切除術(shù)相比術(shù)后粘連發(fā)生率明顯降低偎血。主要適用于氯米芬抵抗患者的二線治療方法,它具有單卵泡率高希停,避免了多胎及ohss問題烁巫,特別是對于bmi小于29以及游離雄激素指數(shù)小于4者治療效果良好,排卵率80-90%,妊娠率 60-70%.
(3)經(jīng)陰道水腹腔鏡(transvaginalhydrolaparoscopy,thl)
經(jīng)陰道水腹腔鏡(transvaginal hydrolaparoscopy,thl)主要用于無明顯盆腔原因的不孕癥患者輸卵管及卵巢結(jié)構(gòu)的檢查宠能。通過thl對氯米芬抵抗的pcos病人進行卵巢打孔治療亚隙,術(shù)后6個月累積妊娠率達71%.
輔助生育技術(shù)
對于應(yīng)用6個月以上標(biāo)準(zhǔn)的促排卵周期治療后有排卵但仍未妊娠的pcos患者,或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵并急待妊娠的患者棵薛,可以選擇胚胎移植的輔助生育技術(shù)掰砌。但由于pcos的高雄激素血癥和胰島素抵抗,造成其生殖抗该、內(nèi)分泌系統(tǒng)的多種功能紊亂学岔,使pcos患者在進行ivf治療時易發(fā)生gn高反應(yīng)咪朴,導(dǎo)致卵泡數(shù)過多、血e2過高师赂,進而增加ohss的發(fā)生率蘑瓢,過高的lh水平使卵細胞質(zhì)量下降,受精率降低镶悟,這些使pcos患者成為輔助生育治療中的相對難點問題梦铭。
1.體外受精技術(shù)(in vitrofertilization, ivf)
對于難治性pcos病人,ivf-et是一種有效的治療方法辙哪。但由于pcos的高雄激素血癥和胰島素抵抗造成其生殖及內(nèi)分泌系統(tǒng)多種功能紊亂垦祭,pcos病人在進行ivf治療時易發(fā)生gn的高反應(yīng),因pcos行ivf-et的病人與輸卵管因素行ivf-et的病人相比沽澜,其hmg用量較少籍胯、取卵數(shù)多、受精率低离福,周期妊娠率無顯著性差異杖狼,所以對于pcos病人行ivf-et治療時,合理的降調(diào)節(jié)方案妖爷、適當(dāng)?shù)某倥怕逊椒氨匾妮o助治療措施(口服避孕藥本刽、胰島素增敏劑等)可以增加成功率并減少不良結(jié)果的發(fā)生。
2.卵母細胞體外成熟技術(shù)(in vitromaturation, ivm)
ivm是模擬體內(nèi)卵母細胞的成熟環(huán)境赠涮,使從卵巢采集的未成熟卵母細胞在體外達到最后成熟的技術(shù)子寓。1935年pincus等觀察到兔未成熟卵母細胞在普通培養(yǎng)基培養(yǎng)可自動成熟的過程。二十世紀(jì)末期隨著art的發(fā)展笋除,ivf-et周期中斜友、手術(shù)切除的卵巢組織和pcos患者采取的未成熟卵行ivm獲得成功。pcos患者的高雄激素水平造成其在促排卵過程中易發(fā)生卵泡募集過多但成熟障礙的情況垃它,所以ivm技術(shù)為pcos患者的不孕治療提供了新的途徑鲜屏。1994年trounson等首次報道了pcos患者行ivm獲得妊娠。文獻報道在非促排卵周期中直徑<10mm,無優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)時獲取的卵冠丘復(fù)合物(oocyte-cumuluscomplexes, occ)較多国拇,因為優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)后可導(dǎo)致同期募集的部分卵泡啟動退化程序洛史。ivm移植后臨床妊娠率約29%,接近ivf-et成功率,所以ivm是治療 pcos病人不孕的一個有效方法燃灿,但因其應(yīng)用與臨床時間較短枕详,嬰兒后天發(fā)育是否會有障礙尚無肯定結(jié)果。