【臨床表現(xiàn)】因血栓形成的血管類型、部位、血栓形成速度、血流堵塞程度及有無側(cè)支循環(huán)而異。
一、靜脈血栓形成最為多見。
1.血栓性淺靜脈炎(supcerficial thrombophlebitis)多發(fā)生于四肢淺表靜脈，如大、小隱靜脈、頭靜脈或貴要靜脈。急性期時，患肢局部疼痛、腫脹，沿受累靜脈的行徑可摸到一條有壓痛的索狀物。其周圍皮膚溫度增高、稍紅腫，一般無全身癥狀。1~3周后，靜脈炎癥逐漸消退，局部遺留有硬條索狀物和皮膚棕色色素沉著，常經(jīng)久不退。本病有復(fù)發(fā)傾向。
2.深部靜脈血栓形成(deep venous thrombophtebitis)其癥狀輕重不一，取決于受累靜脈的部位、阻塞的程度和范圍。有些患者可全無癥狀，而以大塊肺栓塞表現(xiàn)成為第一癥狀，其炎癥和血栓形成多發(fā)生于小腿靜脈或胭靜彌內(nèi)，局部疼痛，行走時加重。輕者僅有局部沉重感、站立時明顯?；贾[脹，小腿肌肉、腘窩、腹股溝內(nèi)側(cè)等處有壓痛。直腿伸跺試驗(yàn)(homan征)陽性，檢查時讓患者下肢伸直，將踝關(guān)節(jié)急速背屈時，由于腓腸肌和比目魚肌被動拉長而刺激小腿中病變的靜脈，引起小腿肌肉深部疼痛。同理，壓迫腓腸肌試驗(yàn)(neuhof征)亦陽性。此外，?？梢娺h(yuǎn)側(cè)靜脈壓增高所致的淺靜脈曲張。當(dāng)靜脈血栓延伸至髂靜脈、股靜脈時。患肢疼痛加劇，呈痙攣性痛，伴有凹陷性浮腫，出現(xiàn)股內(nèi)側(cè)及同側(cè)下腹壁靜脈曲張，發(fā)生于左側(cè)者比右側(cè)多2~3倍，檢查時患側(cè)股三角區(qū)有明顯壓痛，并可在股靜脈部位摸到一條有壓痛的索狀物，同時可伴有輕度的全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、心動過速，井有血白細(xì)胞增高和血沉增快等。當(dāng)一側(cè)髂靜脈、股靜脈血栓向下腔靜脈延伸時，可出現(xiàn)上述兩側(cè)髂靜脈、股靜脈血栓形成的癥狀和體征。兩下肢和外陰部均出現(xiàn)明顯水腫，疼痛也向上擴(kuò)展。后期，兩側(cè)腹壁、胸壁和臀部均有淺靜脈曲張，但有時這種曲張的淺靜脈可被明顯的水腫所掩蓋。偶可因下肢回流血量銳減而導(dǎo)致低血容量性休克。上肢深靜脈和上腔靜脈血栓形成較少見。一旦受累，上述表現(xiàn)可出現(xiàn)于上肢或胸壁、頸和頭面部，并常有局部皮色青紫或發(fā)紺。上腔靜脈受累時，還可出現(xiàn)頭痛、頭脹、眩暈和眼瞼水腫等癥狀。血栓脫落可造成肺栓塞。
二、動脈血栓形成動脈血栓形成 多見于冠狀動脈、腦動脈、腸系膜動脈及肢體動脈等，血栓類型早期多為血小板血栓，隨后為纖維蛋白血栓。臨床表現(xiàn)有：
①發(fā)病多較突然，可有局部劇烈疼痛，如心絞痛、腹痛、肢體劇烈疼痛等；
②供血部位組織缺血、缺氧所致的功能異常，如心力衰竭、心源性休克、心律失常、意識障礙及偏癱等；
③血栓脫落引起腦栓塞、心肌梗死、腎栓塞、脾栓塞等相關(guān)癥狀及體征；
④供血組織缺血性壞死所引發(fā)的表現(xiàn)，如發(fā)熱等。
三、毛細(xì)血管血栓形成常見于彌散性血管內(nèi)凝血(dic),血栓性血小板減少性紫癜(ttp)及溶血性尿毒綜合征(hus)等。表現(xiàn)往往缺乏特異性，主要為微循環(huán)障礙、皮膚黏膜栓塞性壞死、器官功能障礙、出血傾向等。

【診斷檢查】診斷要點(diǎn)一、存在高凝或血栓前狀態(tài)的基礎(chǔ)疾病 如動脈粥樣硬化、糖尿病、腎病、妊娠、易栓癥、近期手術(shù)及創(chuàng)傷、長期使用避孕藥等。
二、各類血栓形成及栓塞的癥狀、體征三、影像學(xué)檢查 如血管造影、多普勒血管超聲、ct、MRI、電阻抗體積描記法等。
四、血液學(xué)檢查?？筛鶕?jù)上述血栓形成六大因素，結(jié)合患者病情，擇項(xiàng)進(jìn)行檢查。疑血栓形成主要與高凝狀態(tài)有關(guān)者，可行凝血象、凝血激活分子標(biāo)志物、抗凝血酶。Ⅲ(at-Ⅲ)等方面的檢測；如疑血栓形成涉及血管病變，可行內(nèi)皮素、血管性血友病因子(vwf)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(tm)、血管造影及影像學(xué)方面的檢查。診斷檢查一、詢問病史通過詳細(xì)詢問病史?？蔀檠ㄐ纬傻牟∫蛱峁┯袃r(jià)值的診斷線索。在詢問病史時，需有目的地注意那些可能對血栓形成的性質(zhì)、原因和基本疾病的探索有所啟示的癥狀。必須重點(diǎn)注意詢問發(fā)病年齡、家族史、既往疾病史、手術(shù)史、出血史、妊娠史、飲食和營養(yǎng)史、服藥史以及生活習(xí)慣(如抽煙)等。
二、癥狀與體格檢查因血栓形成的部位不同而出現(xiàn)不同的臨床癥狀和體征。如下肢深靜脈血栓可出現(xiàn)患肢的腫脹、壓痛、淺靜脈曲張等；腹主動脈血栓形成可出現(xiàn)息者下腹部及臀部疼痛和知覺障礙，伴有消化道癥狀如嘔吐、稀便、下墜感，初起可為單側(cè)肢體癥狀，繼而出現(xiàn)對側(cè)肢體癥狀，然后出現(xiàn)肢體發(fā)涼等血運(yùn)障礙體征，再晚可出現(xiàn)栓子下移等表現(xiàn)：腦血栓形成取決發(fā)生栓塞的部位及范圍而導(dǎo)致相應(yīng)的癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)體征等。
三、實(shí)驗(yàn)室檢查1.血管壁與內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞受損時或受刺激，血漿vwf、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(tm)、內(nèi)皮縮血管肽(et)常升高，依前列醇(測其較穩(wěn)定代謝產(chǎn)物6-ket-pgf1)下降。常用診斷項(xiàng)目為出血時間。
2.血小板數(shù)量與功能血小板計(jì)數(shù)，血小板黏附、聚集和釋放功能。3凝血功能包括凝血因子活性，尤其是因子Ⅷ:c、纖維蛋白原、因子Ⅶ.凝血因子增高伴抗凝因子減少時，凝血酶原時間(pt)、活化部分凝血活酶時間(aptt)往往縮短。常用診斷項(xiàng)目為出凝血系列，以及凝血因子活性、抗原性檢測等。
4.抗凝蛋白遺傳性或獲得性減步，造成高凝狀態(tài)。常用檢查項(xiàng)目為at-Ⅲ、蛋白c、s活性、抗原性檢測等。
5.纖溶系統(tǒng)包括pa、pai、富含組氨酸糖蛋白的測定，纖溶活性減低時，優(yōu)球蛋白時間明顯延長，pa下降，pai、富含組氨酸糖蛋白升高。
6.血和血漿黏度升高有利于血栓的診斷。
7.其他與促血栓形成有關(guān)的因素包括狼瘡抗凝物質(zhì)、血膽固醇、三酰甘油、載脂蛋白a、低密度脂蛋白、高半胱氨醛等。
8.能反映早期血栓形成的實(shí)驗(yàn)室檢查血栓形成早期先是凝血因子相繼被激活，形成凝血酶。很快凝血酶又被at-Ⅲ中和，形成凝血酶at-Ⅲ(tat)復(fù)合物，多余的凝血酶裂解纖維蛋白，激活因子v、Ⅷ、Ⅻ,以及血小板、抗凝因子pc等。血小板激活所釋放的標(biāo)志物有β-tg、pf-4、gmp-140、5-ht等。凝血因子激活過程中先釋放以下活化肽：
①因子Ⅸ釋放含35個氨基酸的肽(丙146~精180);
②因子x釋放一個堿性三肽(精140~精142)和一段酸性52肽(絲143~精194);
③凝血酶原被激活時，形成凝血酶原片段l+2(f1+2)(丙1~精155及絲156~精273);
④纖維蛋白原在凝血酶的作用，先從aα鏈上釋放纖維蛋白肽a(fpa,丙1~精16),然后在bβ鏈上釋放纖維蛋白肽β(fpβ,谷胺酰胺1~精14).凝血酶激活pc時，在重鏈n端釋放一個12肽(天冬158~精169).同時纖溶系統(tǒng)常被激活，所形成的纖溶酶又可從纖維蛋白單體和交聯(lián)的纖維蛋白上裂解下來pβ1-42(谷胺酰胺1~精42)、pβ15~42(甘15~精42)和d-二聚體。對于上述分子標(biāo)志物的檢測，可以反映早期血栓形成。
四、器械檢查1.血管造影術(shù)包括動靜脈造影，對大血管的血栓形成診斷、定位價(jià)值較大，但對微血管的血栓診斷用途較小。且是一種刨傷性檢查，部分患者對碘過敏。檢查本身可能造成血管內(nèi)皮受損而引起血栓形成，故臨床應(yīng)用受到一定限制。
2.超聲多普勒檢查是一種簡便、有效、非刨傷性診斷方法。包括多普勒頻譜和彩色多普勒檢查，前者可反映血流持續(xù)時間、流速、血流信號強(qiáng)弱及血流的方向；后者可測定血流的方向、流速、管徑及有無血流存在。缺點(diǎn)是可能出現(xiàn)假陰性或假陽性，不能區(qū)分血流的恢復(fù)是由于血栓縮小，血管再通，還是側(cè)支循環(huán)形成。
3 ct和MRI血管造影術(shù)可精確診斷實(shí)質(zhì)臟器中血栓形成的梗死灶，但對肢體血管血栓形成的診斷不理想。
4.數(shù)字減影血管造影術(shù)能克服常規(guī)血管造影的缺點(diǎn)。
5.放射性核素檢查通過放射性核素標(biāo)記纖維蛋白原和血小板來檢查。缺點(diǎn)是不能診斷陳舊性血栓。常見幾種血栓栓塞性疾病的診斷一、易栓癥易栓癥(thrombophilia)可分為遺傳性或獲得性。遺傳性易栓癥的臨床特點(diǎn)為有血栓家族史，無明顯誘因下出現(xiàn)多發(fā)的、反復(fù)的血栓形成，年齡小于45歲時發(fā)病，輕微激惹即可發(fā)生血栓，對常規(guī)的抗血栓治療效果不佳；而獲得性易栓癥可見于肝病、腎病及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。遺傳性的常見血栓病可包括：
(一)抗活化蛋白c癥1.診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)血栓形成或無癥狀，以靜脈血栓形成為多見，(2)常染色體顯性遺傳。
(3)本癥診斷以實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果為依據(jù)，包括兩項(xiàng)診斷性指標(biāo)。
1)以aptt法測得的抗活化的蛋白c敏感此值(apc-sr)低于2或校正的抗活化蛋白c敏感比值(n-apc-sr)低于0.84.純合子的n-apc-sr值低于0.4,雜合子的n-apc-sr值在0. 4~0.7之間。
2)以凝血酶原法測得的抗活化的蛋白c敏感比值(apc-sr),純合子為86.0±0.63(82.0~88.0),雜合子為41.9±l.0(35~50),正常均值為12.3±0.38(8.0~20.0).2.評價(jià)(1)采用凝血酶原酶法時。其特異性及敏感性可達(dá)100%,能明確區(qū)分正常人、雜合子和純合子。
(2)采用apc-aptt試驗(yàn)診斷本癥時，應(yīng)注意與遺傳性蛋白s缺陷癥Ⅱ型及遺傳性蛋白c缺陷癥Ⅱ型鑒別。
(3)apcr陽性者需做基因分析，以明確疾病的本質(zhì)。
(4)抗活化的蛋白c現(xiàn)象在正常人群中有較高發(fā)生率，但并不發(fā)生血栓形成，當(dāng)有額外的基因缺陷存在時。才會增加血栓形成的發(fā)生率。
(二)遺傳性抗凝血酶缺陷癥1.診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)血栓形成或無癥狀，以靜脈血栓多見。
(2)常染色體顯性遺傳。
(3)本癥診斷以實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果為依據(jù)2.評價(jià)(1)除外繼發(fā)性因素導(dǎo)致的抗凝血酶抗原水平和活性下降，如肝臟疾病時抗凝血酶合成減少，消化道疾病可使抗凝血酶丟失過多，dic和急性血栓形成后期的抗凝血酶消耗過多，以及某些藥物(肝素、天冬酰胺酶、避孕藥等)的應(yīng)用等。
(2)至少兩次檢測結(jié)果一致時才能確診本病，應(yīng)做家系調(diào)查。
(3)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果有助于預(yù)示基因缺陷的部位。Ⅱrs型為絲氨酸蛋白酶反應(yīng)位點(diǎn)缺陷，表現(xiàn)為肝素輔因子活性和凝血酶滅活活性降低，而抗凝血酶抗原水平正常；Ⅱhbs型絲氨酸蛋白酶反應(yīng)位點(diǎn)功能無缺陷，由于肝素不能與突變的抗凝血酶分子結(jié)合。表現(xiàn)肝素輔因子活性選擇性降低，而凝血酶滅活活性和抗凝血酶抗原水平正常；Ⅱps型和Ⅱhbs型中均存在抗凝血酶蛋白分子在免疫電泳中的泳動行為異常。
(4)患者的臨床表現(xiàn)差異較大，僅部分患者發(fā)生血栓形成，在同一家系中有些患者可能無癥狀。
(三)遺傳性蛋白c缺陷癥1.診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)血栓形成或無癥狀，以靜脈血栓多見。
(2)常染色體顯性或隱性遺傳。
(3)本癥診斷以實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果為依據(jù)。
2.評價(jià)(1)除外繼發(fā)性因素導(dǎo)致的蛋白c水平和活性下降，如肝病、腎病、dic、急性炎癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、成人呼吸窘迫癥、使用華法林、天冬酰胺酶、化療藥物、溶栓劑治療及急性血栓形成后期時等。
(2)至少兩次檢測結(jié)果一致時才能確診本病，應(yīng)做家系凋查。
(3)i型患者的抗原水平和活性與正常值有較大的重疊，約有15%雜臺子漏診，5%正常人被誤診。
(4)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果有助于預(yù)示基因缺陷的部位。在i型和Ⅱ型中，基因缺陷可能位于前肽( -25~-1)、γ谷氨酸決定簇(密碼子1~45)、皮膚生長衍生因子樣決定簇(密碼子46~91和90~132)、絲氨酸蛋白酶決定簇(密碼子170~419),而上述缺陷不存在于hl型中。
(5)患者的臨床表現(xiàn)差異較大，半數(shù)患者無癥狀。
(6)純合子或復(fù)合雜合子的蛋白c水平在成人中明顯下降，僅為正常值的10%~25%.在新生兒中則下降更顯著，可出現(xiàn)爆發(fā)性紫癜及皮膚出血性壞死。
(7)血栓形成常無誘因，但是外傷、手術(shù)、妊娠及口服避孕藥可誘發(fā)血栓形成。
(8)本癥以靜脈血栓為多見，但約有20%的患者發(fā)生動脈血栓。
(四)遺傳性蛋白s缺陷癥1.診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)血栓形成或無癥狀，以靜脈血栓多見，動脈血栓少見，可在年輕患者中發(fā)生。
(2)常染色體顯性遺傳。
(3)本癥診斷以實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果為依據(jù)。
2.評價(jià)(1)除外繼發(fā)性因素導(dǎo)致的蛋白s水平和活性下降，如肝病、腎病、糖尿病、急性炎癥、急性血栓形成后期、妊娠、口服避孕藥或雌性激素、使用華法林或天冬酰胺酶等。
(2)至少兩次檢測結(jié)果一致時才能確診本病，應(yīng)做家系調(diào)查。
(3)在i型先癥者及其家系成員中，總蛋白s抗原水平變化不一，有降低，略低于正常的或增高的。在i型與Ⅱ型鑒別時主要根據(jù)游離型蛋白s抗原水平和活性。
(4)蛋白s在血漿中存在兩個型，即與血漿c4b結(jié)合蛋白以1:1結(jié)合成復(fù)合物的結(jié)合型，和未與c4b結(jié)合蛋白結(jié)合的游離型。在Ⅲ型蛋白s缺陷癥中，可能是蛋白s與c4b結(jié)合蛋白的結(jié)合增強(qiáng)有關(guān)，與i型蛋白s缺陷癥可能是屬于同一種基因疾病的不同遺傳表型。
(5)Ⅱ型蛋白s缺陷癥應(yīng)與抗活化的蛋白c癥鑒別，因?yàn)閮煞N疾病診斷中都采用以aptt試驗(yàn)為基礎(chǔ)的檢測方法。獲得性的常見血栓病可包括：
(一)抗磷脂抗體血栓綜合征1.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)血管栓塞：可用影像、多普勒或組織病理學(xué)證實(shí)。
(2)妊娠發(fā)病：連續(xù)流產(chǎn)3次以上，一次或多次胎兒死亡，一次或多次嚴(yán)重先兆子癇的新生兒早產(chǎn)。
2.實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)抗心磷脂抗體(aca);存在中、高滴度igg、igm的aca;孕6周以上時elisa法檢測2次或2次以上β2糖蛋白i依賴的aca陽性。
(2)狼瘡抗凝物(la):孕6周或以上進(jìn)行2次或以上la檢測陽性。
(3)按ssc委員會的標(biāo)準(zhǔn)：
①磷脂依賴的凝集篩選試驗(yàn)延長：aptt、活化凝血時間、稀釋的russell蛇毒時間(drvvt)和稀釋的凝血酶原時間等；
②上述延長的篩選試驗(yàn)不能被正常乏血小板血漿糾正；
③補(bǔ)充外源性磷脂能縮短或糾正延長的上述篩選試驗(yàn)；
④排除其他抗體的存在，如肝素或因子Ⅷ抑制物。
(二)狼瘡抗凝物血拴綜合征(la-t)1.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)以靜脈血栓為主，其次是動脈血栓形成。
(2)有習(xí)慣性流產(chǎn)或?qū)m內(nèi)死胎史。
(3)有可用la稀釋的血小板減少、神經(jīng)癥狀或皮膚表現(xiàn)2.實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)至少有一種與磷脂有關(guān)的凝血時間延長。
(2)這種延長的凝血時間不能被正?；旌涎獫{糾正。
(3)這種延長的凝血時間可被外源的磷脂糾正。
(4)排除其他抗體的存在。
(三)抗心磷脂抗體血栓綜合征(aca-t)1.臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)以動脈血栓為主，其次是靜脈血栓形成。
(2)有習(xí)慣性流產(chǎn)和宮內(nèi)死胎史。
(3)有血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)。
2.實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)aca滴度增高。
(2)aca亞型(aca-igg、aca-igm、aca-iga)增高。
(3)間隔8周2次取樣檢測陽性為準(zhǔn)。
(四)彌散性血管內(nèi)凝血二、惡性腫瘤和血栓形成惡性腫瘤患者的血栓發(fā)生率為10%~30%,其中以腺癌并發(fā)血栓的發(fā)生率最高，如胰腺癌約為28.4%,其他如支氣管肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌等發(fā)生血栓形成的概率也相當(dāng)高。主要由于腫瘤細(xì)胞促進(jìn)血小板激活；單核/巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞接觸后誘導(dǎo)性表達(dá)組織因子，激活了凝血系統(tǒng)；血管內(nèi)皮細(xì)胞的改變航凝活性減弱以及纖溶系統(tǒng)受抑，均為血栓形成的基礎(chǔ)。惡性腫瘤并發(fā)血栓的臨床表現(xiàn)往往不典型，可表現(xiàn)為出血及栓塞。出血通常由dic所致，栓塞通常有多發(fā)、復(fù)發(fā)和治療中抗藥的傾向。某些腫瘤患者可出現(xiàn)非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎與瓣膜病變，也可成為腦、腎、心及其他器官動脈栓子的來源。
三、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和血栓形成sle并發(fā)血栓的發(fā)生率高達(dá)20%,可表現(xiàn)為血栓性靜脈炎、皮膚壞死性血管炎、心肌梗死、肺栓塞和缺血性骨壞死等。其發(fā)生的機(jī)制除由自身免疫機(jī)制損傷血管壁、話化血小板外，抗磷脂抗體在其發(fā)病中占主導(dǎo)地位?？沽字贵w的作用機(jī)制包括；損傷血管內(nèi)皮，降低其抗栓能力；使tm生成減少，影響蛋白c的活化；促進(jìn)paf的釋放；t-pa生成減少；pai-1活性升高；抑制pgi2合成；是使局部產(chǎn)生細(xì)胞因子，增加tf的表達(dá)從而形成高凝狀態(tài)。各型冷球蛋白造成高黏滯綜合征；循環(huán)免疫復(fù)合物導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，造成局部血栓形成和纖維蛋白沉積也是導(dǎo)致血栓形成的原因。
四、心腦血管疾病和血栓形成動脈粥樣硬化所致血小板黏附聚集，血管內(nèi)皮tf的表達(dá)、因子Ⅶ及纖維蛋白原增高激活凝血系統(tǒng)，是心腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。
五、糖尿病和血栓形成糖尿病是一種常見疾病，其血管病變是導(dǎo)致患者死亡和致殘的主要原因。血栓形成的傾向在各個環(huán)節(jié)均有所體現(xiàn)，主要有血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、血小板激活、凝血纖溶系統(tǒng)的異常和血掖流變學(xué)的改變等。
六、肝、腎病和血栓形成重癥肝病常引起微血栓，發(fā)生dic,發(fā)生率可高達(dá)8.8%~16%.血栓形成的機(jī)制為凝血因子激活，抗凝因子合成減少，單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能不全等。腎臟疾病的血栓多見于腎病綜合征、狼瘡性腎炎、腎微小病變和膜性腎炎。大多數(shù)患者腎靜脈血栓形成緩慢，無明顯特異性癥狀和體征，有10%~30%的患者可并發(fā)肺梗死，機(jī)制為這些患者本身可能存在高凝狀態(tài)。循環(huán)中抗凝血酶Ⅲ減少，血小板活化增強(qiáng)，高分子纖維蛋白原增多，此外免疫機(jī)制也可能參與了血栓形成。
七、高脂血癥和血栓形成血漿脂質(zhì)含量異常升高稱為高脂血癥，通常是指血漿總膽固醇或(和)三酰甘油含量異常增高。異常增高的血漿三酰甘油、膽固醇和異常改變本身會通過改變凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的各種因子表達(dá)和功能，促進(jìn)血栓形成，造成動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。
八、藥物與血栓形成由治療藥物所誘發(fā)的血栓在臨床上稱為藥源性血栓形成。一般將引起血栓形成的藥物分為兩大類：
①血液類藥物，包括抗凝藥物、抗纖溶藥、血漿制品、抗血小板藥物等；
②非血液類藥物，包括避孕藥、抗腫瘤藥等。
1.肝素 臨床上應(yīng)用肝素可引起血小板減少，稱為肝素誘導(dǎo)的血小板少癥(hit).如在血小板減少同時伴血栓形成則稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減步性血栓形成(hitt),其發(fā)生率為0.6%~1.0%.但發(fā)生機(jī)制尚不完全明了，可能與肝素依賴的血小板抗體有關(guān)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：
①確診hit后出現(xiàn)新的血栓；
②血小板計(jì)數(shù)較肝索治療前降低30%以上，并有新的血栓形成；
③排除其他原因所致血栓。
2.華法林 大約1%的服用華法林的患者可能出現(xiàn)皮膚壞死，其中女性占到85%.顯微鏡下可見壞死部位表皮下小靜脈和微靜脈有纖維蛋白沉積。關(guān)于華法林引起血栓形成的機(jī)制還不十分明確，可能為體內(nèi)凝血與抗凝機(jī)制失衡有關(guān)。也有學(xué)者認(rèn)為，因子v的leiden突變很可能參與華法林致微血栓的形成，在蛋白c和蛋白s正常的患者中尤其如此。
3.凝血酶原復(fù)合物應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物后出現(xiàn)血栓形成的發(fā)生率約為30%.發(fā)生原因可能在于凝血酶原復(fù)合物中含有已被激活的凝血因子Ⅹa、Ⅺ a、Ⅶa.在循環(huán)血液中，因子Ⅸa與因子Ⅷ、pf-3、鈣離子形成復(fù)合物，從而激活內(nèi)源性凝血途徑；因子Ⅶa與組織因子、鈣離子也形成復(fù)合物，激活外源性凝血途徑；同時凝血酶原復(fù)合物可能延長了活化因子x a和凝血酶在血漿中的存在時間，使凝血系統(tǒng)過度激活。還有凝血酶原復(fù)合物中含有的磷脂及接觸因子如pk、hmwk等，都與血栓形成相關(guān)。
4.抗纖溶藥物尤其是在高凝狀態(tài)(如惡性腫瘤患者、心臟手術(shù)體外循環(huán)dic高凝期患者、分娩期產(chǎn)婦等)、腎功能不全、休克情況下，抗纖溶藥物應(yīng)用不當(dāng)、劑量偏大、療程過長時所造成的。血栓形成的機(jī)制為通過競爭性和非競爭性抑制纖溶酶原的活化和抑制纖溶酶對纖維蛋白原、纖維蛋白、因子v、因子Ⅷ、因子Ⅻ的水解導(dǎo)致的。
5.避孕藥口服避孕藥者靜脈血栓形成的危險(xiǎn)是正常的7~10倍。血栓形成與雌激素有關(guān)。通過凝血系統(tǒng)激活、抗凝功能下降、增強(qiáng)血小板的功能、降低纖溶系統(tǒng)的功能而導(dǎo)致血栓的形成。
6.抗腫瘤藥物如左旋門冬酰胺酶、紫杉醇等。左旋門冬酰胺酶發(fā)生血栓的概率約為1%~12%,臨床上以腦血栓形成、腦梗死最為常見，太多發(fā)生在用藥后1~2周。血栓形成的機(jī)制為使蛋白c、蛋白s、at-Ⅲ減少，凝血-抗凝失衡。紫杉醇深部靜脈血栓發(fā)生率約為1%~2%.有報(bào)道在應(yīng)用紫杉醇后，患者血漿中抗凝血酶、蛋白c水平下降；f1+8、tat水平上升。
7.細(xì)胞生成因子 如g-csf或gm-csf等，血栓形成可能與集落刺激因子、中性粒細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)增加，增強(qiáng)了中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、聚集力，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是形成血栓的原因。

血栓性疾病的治療概要：血栓性疾病進(jìn)行抗凝治療。常用的抗凝治療包括普通肝素、低分子肝素、華法林。治療持續(xù)時間應(yīng)根據(jù)患者不同情況決定。一般處理是監(jiān)測呼吸、心率等。對低氧血癥患者采用經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧。適當(dāng)?shù)念A(yù)防治療很重要。血栓性疾病的詳細(xì)治療：
【治療】癌癥患者并發(fā)vte很常見，而且容易復(fù)發(fā)，文獻(xiàn)報(bào)道惡性腫瘤伴發(fā)vte的患者vte的復(fù)發(fā)率和總病死率是非癌癥vte患者的3倍，故對他們進(jìn)行抗凝治療非常重要?？鼓委煵粌H能夠預(yù)防致命性pte、血栓桂塞性肺動脈高壓的發(fā)生，而且同時具有抗腫瘤作用。因而美國胸科醫(yī)師學(xué)會(accp)在第七次專業(yè)會議上制定的vte治療指南中指出，對于腫瘤合并vte患者，要求使用低分子肝素3~6個月，然后再轉(zhuǎn)為口服華法林治療。使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(inr)保持在2.0~3.0之間。治療持續(xù)時間應(yīng)根據(jù)患者不同情況決定。沒有殘余惡性腫瘤存在及不計(jì)劃繼續(xù)治療的患者抗凝治療至少持續(xù)3個月；相反，有殘余腫瘤及需要繼續(xù)進(jìn)行治療的患者抗凝治療應(yīng)延長，甚至終生應(yīng)用。癌癥患者使用華法林的時間越長，復(fù)發(fā)性栓塞的機(jī)會越少。然而，這些患者每年的出血并發(fā)癥的發(fā)生率至少為2%~3%,調(diào)整inr接近2.0時出血不良反應(yīng)小。中心靜脈插管化療容易導(dǎo)致血栓形成，在導(dǎo)管頭部形成血栓者可用小劑量溶栓劑；如果血栓延伸至上肢、頸部及胸部，度進(jìn)行抗凝治療。對于抗凝過程中再次發(fā)生vte的癌癥患者，可采用下述方法：調(diào)整華法林用量使inr接近3.0;皮下注射肝素維持aptt在治療范圍；根據(jù)體重調(diào)整低分子肝素(lmwh)用量。2006年美國國家綜合癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network,nccn)發(fā)表了有關(guān)惡性腫瘤患者抗凝治療原則的指南。
①上肢dvt:無禁忌證者首先應(yīng)給予抗凝治療，巨大dvt者需考慮行導(dǎo)管內(nèi)溶栓；有禁忌證者則在先解除禁忌證后或在dvt進(jìn)展時行溶栓治療，此時需對抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)和利弊進(jìn)行重新評估。
②小腿dvt:無禁忌證者應(yīng)考慮行抗凝治療；有禁忌證者根據(jù)1周內(nèi)的dvt進(jìn)展情況做出判斷。對于無進(jìn)展者，應(yīng)繼續(xù)觀察；有進(jìn)展且無禁忌證者，應(yīng)進(jìn)行抗凝治療；有進(jìn)展而又有禁忌證者，則應(yīng)考慮放置下腔靜脈濾器。
③其他部位的dvt:包括上腔靜脈、盆腔靜脈，下腔靜脈、髂靜脈、腘靜脈、肢靜脈等部位的靜脈血栓。無禁忌證者應(yīng)行抗凝治療，巨大dvt者則行導(dǎo)管內(nèi)溶栓；有禁忌證者應(yīng)放置下腔靜脈濾器。如果禁忌證消除的話，應(yīng)行抗凝治療；如果禁忌證持續(xù)存在，則根據(jù)臨床病情采取進(jìn)一步的治療措施。
1.一般處理(1)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，監(jiān)測呼吸、心率、血壓、心電圖、血?dú)獾鹊淖兓?br/>(2)絕對臥床，避免用力。臥床休息1~2周可減輕疼痛，并使血栓緊貼于靜脈壁的內(nèi)膜上。抬高患肢有利于靜脈回流，患肢需高于心臟水平，約離床面20~30cm.(3)保持大便通暢，以免用力排便使血栓脫落，導(dǎo)致肺栓塞。
(4)開始起床后，應(yīng)穿有壓差或無壓差長簡彈力襪，可改善靜脈回流，減輕水腫。根據(jù)受累部位和水腫程度的不同，穿著時間為6周到3個月。
2.呼吸循環(huán)支持治療對低氧血癥患者采用經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，當(dāng)合并嚴(yán)重呼吸衰竭時可用機(jī)械通氣。對出現(xiàn)右心功能不全血壓下降的患者，可用多巴胺和多巴酚丁胺。
3.抗凝治療抗凝治療是深靜脈血栓栓塞癥的基本治療方法。
(1) 抗凝治療的相對禁忌證：
①臨床上有活動性出血，24小時內(nèi)輸注紅細(xì)胞超過2 u者；
②慢性臨床出血超過48小時者；
③近期有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、顱內(nèi)或脊髓出血者；
④血小板計(jì)數(shù)<50×10^9/l者；
⑤伴有嚴(yán)重的血小板功能缺陷，例如尿毒癥、藥物性造血功能異常者；
⑥近期有可能接受可導(dǎo)致嚴(yán)重出血的大型手術(shù)者；
⑦潛在的凝血功能障礙、凝血因子缺乏、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間延長；
⑧接受脊髓麻醉或腰椎穿刺者。
(2)常用抗凝藥物：包括普通肝素、低分子肝素、華法林。
1)肝素的推薦用法：給予2000~5000 u或按80 u/kg靜脈注射，繼之以18u/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注。在開始治療后的最初24小時內(nèi)，每4~6小時測定aptt.以調(diào)整劑量，盡快使aptt達(dá)到并維持于正常值的1.5~2.5倍。肝素亦可用皮下注射的方式給藥。
2)低分子肝素(lmwh)的推薦用法：根據(jù)體重給藥，每日1~2次皮下注射，不需監(jiān)測aptt和調(diào)整劑量。
3)華法林：在肝素或低分子肝素開始應(yīng)用后的第1~3日內(nèi)加用口服抗凝劑華法林，與肝素重疊應(yīng)用4~5日。當(dāng)inr為2.0~3.0或pt(凝血酶原時間)延長至1.5~2.5倍時。即可單獨(dú)口服華法林治療。抗凝治療的持續(xù)時間因人而異，一般療程至少為3~6個月，癌癥患者應(yīng)更為延長，甚至終生抗凝。
4.溶栓治療(1)適應(yīng)證；大面積肺栓塞伴生命體征及血流動力學(xué)不穩(wěn)且無明顯出血傾向是溶栓治療的絕對適應(yīng)證，溶栓治療宜高度個體化，溶栓時間窗一般定為14h以內(nèi)。在某些特殊情況下，例如新近發(fā)生巨大靜脈血栓或肺栓塞者以及經(jīng)抗凝治療仍存在發(fā)生肢體壞疽和呼吸困難風(fēng)險(xiǎn)的患者，如果有溶栓治療的適應(yīng)證，即可以考慮溶栓治療。
(2)禁忌證：目前。一般認(rèn)為對dvt和pe患者不主張采取全身溶血栓治療，原因如下。
1)靜脈栓塞的早期緩解與溶栓治療的相關(guān)性并不明顯。
2)溶栓治療會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，3)對dvt患者行早期抗凝治療可顯著降低病死率和復(fù)發(fā)率。
4)對于溶栓治療防止血栓綜合征發(fā)生的作用，目前尚未肯定。
(3)溶栓治療的方法：溶栓藥物有尿激酶(uk)、鏈激酶(sk)和重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-pa).uk常用方法：負(fù)荷量4400 u/kg,靜脈注射10分鐘，隨后以2200 u/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注12小時。晚期惡性腫瘤患者多伴有惡液質(zhì)狀態(tài)，此時不能耐受常規(guī)劑量溶栓及抗凝治療，應(yīng)根據(jù)患者具體情況酌情減量，以避免出現(xiàn)大出血等并發(fā)癥。部分患者伴有腸梗阻，不能口服華法林。予以單獨(dú)使用低分子肝素治療可取得良好效果。且無明顯不良反應(yīng)及并發(fā)癥。因此，晚期惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥患者應(yīng)結(jié)臺患者合并癥及聯(lián)合用藥情況進(jìn)行個體化治療。
5.放置下腔靜脈濾器放置下腔靜脈濾器的指征如下。
(1)有抗凝治療禁忌證者，(2)抗凝治療失敗者，即在正規(guī)抗凝治療過程中仍有新的血栓形成。
(3)惡性腫瘤患者對抗凝治療依從性不佳，(4)患者的肺功能差，難以承受抗凝治療。
(5)多發(fā)性肺栓塞和慢性肺動脈高壓。
6.抗凝治療的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測在抗凝治療過程中必須定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，以隨時調(diào)整抗凝劑的使用劑量。
(1)普通肝素：當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<50×10^9/l以及抗凝血酶活性<80%時，需暫停普通肝素的治療。
(2)低分子肝素：應(yīng)測定抗活化因子x的水平。
(3)華法林：維持inr為2.0~3.0(中國人群宜為2.0~2.5).(4)溶栓治療的監(jiān)測：纖維蛋白原維持在1.2~1.5 g/l,,凝血酶時間維持在正常對照值的1.5~2.5倍，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物維持在300~400μg/l.7.抗血小板藥物治療1)阿司匹林 通過抑制環(huán)氧化酶、阻斷花生四烯酸代謝，減少txa2的生成而發(fā)捶抗血小板聚集作用。主要用于血栓性疾病的預(yù)防及肝素應(yīng)用后的維持治療。常用劑量150~300mg/d,分次服用。
2)雙嘧達(dá)莫 通過抑制磷酸二酯酶，或增加腺苷環(huán)化酶活性而提高血小板內(nèi)camp水平而抑制血小板聚集，還有增加血管前列環(huán)素(pgi2)生成及抑制血小板txa2生成的作用。劑量、用法見本篇第十九章。
3)噻氯匹定 為特異性抗血小板聚集劑。作用機(jī)制為：
①阻滯血小板纖維蛋白原受體(gpib)與纖維蛋白結(jié)合；
②增強(qiáng)腺苷環(huán)化酶活性，提高血小板內(nèi)camp水平；
③穩(wěn)定血小板膜；
④減少txaz合成。常用劑量250~500mg/d,頓服或分次口眼，呵連用5~7日或更長時間。
8.介入療法及手術(shù)治療合適的患者可通過手術(shù)取出血栓。
【預(yù)防】癌癥患者易患靜脈血栓栓塞癥是因腫瘤細(xì)胞及其促凝物質(zhì)可與血小板、凝血因子和纖溶蛋白相互作用，引發(fā)vte.外科或內(nèi)科的抗癌治療以及病情惡化時均會增加血栓癥的危險(xiǎn)。因此，如果確認(rèn)患者極有可能患上血栓癥，適當(dāng)?shù)念A(yù)防治療顯得非常重要。對于惡性腫瘤，尤長期臥床者，為長期持續(xù)新的危險(xiǎn)因素，建議進(jìn)行長期抗凝，包括藥物和物理方法，其中皮下注射小劑量肝素、低分子量肝素或口服華法林為主要的藥物預(yù)防措施。常用法安明5000 u/dhi 7~10日，未發(fā)現(xiàn)明顯出血傾向。對下肢進(jìn)行間斷的氣囊壓迫和長筒彈力襪適度壓迫，可起到有效的預(yù)防作用。對于惡性腫瘤并發(fā)血栓形成的患者。例如dvt、pe和導(dǎo)管相關(guān)的血栓形成，nccn推薦使用下列藥物之一。
(1)法安明 (dalteparin sodium):100 u/kg,每12小時皮下注射1次。
(2)依諾肝素 (enoxaparine):
1 mg/’kg,每12小時皮下注射1次。
(3)亭扎肝素 (tinzaparin):175 u/(kg·h),皮下注射。
(4)未分級肝素 (unfractionated heparin):首次80 u/kg,以后18 u/(kg·h)皮下注射。
(5)磺達(dá)肝素鈉(fondaparinux sodium);體重在50~100 kg者7.5 mg/d,體重>100kg者10 mg/d,皮下注射，均用藥5~7日。若無抗凝治療禁忌證，就以華法林維持治療。維持治療的時間：dvt為3~6個月，pe為6~12個月；若首次血栓形成為自發(fā)性或腫瘤處于活動期，則延長維持治療時間。肝素除可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松以及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia,hit)以外，尚有發(fā)生出血和vte復(fù)發(fā)的可能。使用肝素的惡性腫瘤患者與非惡性腫瘤患者相比，在12個月期間的累計(jì)出血發(fā)生率分別為12.4%和4.9%,其中1/3的大出血發(fā)生在使用肝素的5~10日之內(nèi)，且出血概率隨腫瘤的嚴(yán)重程度而增加。使用華法林的患者在用藥3個月內(nèi)發(fā)生出血的概率高于使用低分子量肝索(low molecular weight heparins, lmwh)者，即使其inr在允許范圍之內(nèi)，出血概率仍要高于非惡性腫瘤患者。