無特殊人群

無傳染性

本病起病緩慢，全身癥狀有周身不適，疲乏無力，厭食，消瘦和發(fā)熱，發(fā)熱常與上呼吸道感染有關(guān)，尤其與鼻旁竇繼發(fā)性感染有關(guān)，也可發(fā)生在無明顯活動性感染的患者，而以本病的一個原發(fā)癥狀出現(xiàn)，約2/3以上的患者以鼻，咽，口腔癥狀和發(fā)熱為首發(fā)癥狀，以關(guān)節(jié)痛，眶內(nèi)腫物，皮膚，肺，耳受累癥狀發(fā)病較少，偶爾以腎炎為早期表現(xiàn)而無其他系統(tǒng)受累癥狀，個別患者以原因不明高熱為首發(fā)癥狀，2/3以上患者病變原發(fā)部位在鼻咽，口腔，原發(fā)于關(guān)節(jié)，皮膚，肺及眼者少見，根據(jù)病理特點，發(fā)病形式及臨床表現(xiàn)，本病可分為周身型和局限型(不完全型),后者又分為3個亞型。
1.周身型
(1)呼吸系統(tǒng)：多數(shù)患者以頑固性上呼吸道癥狀起病，典型臨床表現(xiàn)是鼻腔分泌物持續(xù)性增多或長期有膿鼻涕，可同時出現(xiàn)鼻黏膜潰瘍及鼻旁竇疼痛，典型起病方式以持續(xù)性上呼吸道感染或副鼻竇炎為特征，可持續(xù)數(shù)周到數(shù)月，也可表現(xiàn)為嚴重鼻塞，鼻出血和鼻部疼痛，鼻黏膜破壞后可出現(xiàn)壞疽性鼻炎，此外還可發(fā)生鼻腔黏膜糜爛，壞死，軟骨和骨質(zhì)破壞，常引起鼻中隔穿孔或由于鼻骨及軟骨破壞塌陷而致鞍鼻，有些患者開始無上呼吸道癥狀，而表現(xiàn)為咳嗽多痰，咯血，氣短，胸痛及胸部不適等下呼吸道癥狀，個別患者表現(xiàn)為肋間肌疼痛，嚴重哮喘，伴有嗜酸粒細胞增多癥，一過性肺浸潤，聽診時兩肺有干，濕性啰音，呈游走性。
(2)皮膚：約半數(shù)患者出現(xiàn)皮膚損害，也是本病的早期表現(xiàn)之一，臨床表現(xiàn)不一，可為過敏性血管炎引起的紫癜，瘀斑，也可為丘疹，水皰，缺血性潰瘍和皮下結(jié)節(jié)，皮下結(jié)節(jié)為壞死性肉芽腫性血管炎的典型特征，有時皮膚損害表現(xiàn)為滲出性多形性紅斑，毛細血管擴張及出血點，上述病變多位于顏面，四肢，尤以關(guān)節(jié)伸側(cè)多見，病程長者可有色素沉著和瘢痕形成。
(3)泌尿系統(tǒng)有不同程度的腎臟損害，是本病周身型的常見表現(xiàn)，雖然有些患者可無明顯腎病癥狀，然而一旦出現(xiàn)腎臟損害，且未及時給予妥當(dāng)治療，通?？珊芸彀l(fā)展為急進型腎功能衰竭，臨床及尿液檢查均無腎炎特征的患者，經(jīng)腎穿刺活檢發(fā)現(xiàn)有局灶性腎炎的組織學(xué)改變，腎臟損害表現(xiàn)為血尿，蛋白尿，有些患者表現(xiàn)有腎病綜合征的特征，同時伴有大量紅細胞管型，透明管型及顆粒管型，繼這些改變之后，可出現(xiàn)少尿或無尿，同時伴有肌酐清除率急劇下降及其他腎功能不全的實驗室改變。
(4)神經(jīng)系統(tǒng)：約1/3的患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，系血管炎或肉芽腫損傷所引起的癥狀，如昏迷，偏癱，蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦神經(jīng)麻痹，腦脊髓膜炎，運動失調(diào)和腦干病變等，周圍神經(jīng)受累的表現(xiàn)與典型結(jié)節(jié)性多動脈炎相同，也是非對稱性復(fù)合性單神經(jīng)炎，出現(xiàn)運動和感覺障礙，這是由于神經(jīng)血管營養(yǎng)障礙所致。
(5)五官：約2/3的患者有眼部癥狀，其臨床特征為自輕度角膜炎到嚴重鞏膜炎不等，有些患者表現(xiàn)為肉芽腫性鞏膜，葡萄膜炎，從而可引起鞏膜軟化竅孔，也可發(fā)生繼發(fā)性眼瞼下垂，這是由于鼻旁竇炎癥擴散或原發(fā)性眶內(nèi)肉芽腫性血管炎所造成的，還可出現(xiàn)視網(wǎng)膜動脈血栓形成，鼻淚管阻塞，角膜潰瘍及眼部劇痛，漿液性中耳炎也屬本病的常見表現(xiàn)，通常是繼發(fā)于歐氏管阻塞，但也可發(fā)生耳結(jié)構(gòu)如鼓膜肉芽腫性破壞，部分患者耳聾可為本病的始發(fā)癥狀。
(6)其他：部分患者可有胃，十二指腸潰瘍，肉芽腫形成，出現(xiàn)不定位的腹痛，嘔血和血便，可有肝，脾腫大，伴有肝功能異常。
約15%的患者可出現(xiàn)心臟受累，表現(xiàn)為心包炎，全心炎和冠狀動脈炎，并可伴有心力衰竭，心肌梗死和頑固性心律失常等。
多數(shù)患者可有關(guān)節(jié)疼痛，可伴有關(guān)節(jié)腔積液，關(guān)節(jié)癥狀反映了病變的活動性，少數(shù)患者還可出現(xiàn)腮腺炎，睪丸炎和前列腺炎。
2.局限型
(1)Ⅰ型以上呼吸道與肺部病變為主，以咽部腫痛發(fā)病，后咽部可出現(xiàn)多個腫物，表現(xiàn)吞咽困難，疼痛，有不同程度的出血，兩肺可先后出現(xiàn)塊狀陰影或結(jié)節(jié)狀陰影，表現(xiàn)為咳嗽，多痰，咯血和胸痛，此型無腎臟病。
(2)Ⅱ型以鼻，咽，口腔或眼病變?yōu)橹鳎Ｒ陨虾粑腊Y狀，鼻竇炎或眼部病變為首發(fā)癥狀，眼部病變表現(xiàn)為眶內(nèi)腫物，突眼和角膜潰瘍，臨床和病理均易誤診為“眶內(nèi)炎性假瘤”,關(guān)于韋格納肉芽腫眼部病變與眶內(nèi)炎性假瘤的鑒別見表1,眼部病變分為兩型：
①鄰接型：多由上呼吸道病變蔓延至眶內(nèi)形成肉芽腫所致，突眼較重，可有視旁水腫，眼底出血及靜脈擴張，②灶型：雙側(cè)角膜周緣較典型的潛掘性潰瘍，由壞死性血管炎所致的睫狀血管閉鎖而引起，常有角膜病變。
(3)Ⅲ型：此型以中樞神經(jīng)系統(tǒng)，皮膚損害或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為昏迷，尿失禁，皮疹，高熱，肝脾腫大，全身淋巴結(jié)腫大，心臟癥狀或單純性腎炎癥狀。

【診斷檢查】根據(jù)二聯(lián)或三聯(lián)征加活檢陽性即可診斷。從肺部取組織活檢陽性率最高。美國1990年wegener's肉芽腫分類診斷標(biāo)準如下。
(1)鼻或口腔炎，痛或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物。
(2)胸片示結(jié)節(jié)、固定性浸潤或空洞。
(3)尿沉渣檢查：顯微鏡下血尿(>5個紅細胞/高倍視野),或紅細胞管型。
(4)活檢示動脈壁、動脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥。以上標(biāo)準有2項陽性者，即可診斷為wegener's肉芽腫。臨床分型(1)廣泛型：有上、下呼吸道、腎臟三聯(lián)征者。
(2)局限型：有上、下呼吸道病變，無腎臟受累者。實驗室和輔助檢查1.血常規(guī) 可有中性粒細胞和血小板計數(shù)增多、正細胞正色素性貧血。中國約85%有貧血。(證據(jù)級別4級)2.尿常規(guī) 可有鏡下血尿或紅細胞管型、蛋白尿。中國wg患者約64%有蛋白尿(證據(jù)級別4級).3.急性時相反應(yīng)物 esr和crp水平升高。
4.免疫學(xué)檢查(1) anca:anca的測定有間接免疫熒光(iif)法觀察anca熒光染色圖形和酶聯(lián)免疫吸附(elisa)法測定抗pr3抗體及抗mpo抗體兩種。c-anca對wg有診斷意義且與wg的活動性相關(guān)。但是，似乎我國p-anca的陽性率相對較高。國內(nèi)研究大約61%的wg患者抗mpo抗體陽性。與抗pr3陽性的wg患者比較，此類患者男性略少；關(guān)節(jié)痛、皮疹、眼、耳受累低，疾病活動度低，而腎功能異常者多。(證據(jù)級別2級)薈萃分析顯示c-anca測定wg的敏感性34%~92%,特異性88%~100%.Ⅱf和elisa兩法聯(lián)合檢測敏感性是66%,其95%置信區(qū)間(c1)為57%~74%;聯(lián)合檢測特異性是98% ,ci96%~99.5%.在疾病活動狀態(tài)，聯(lián)合檢測敏感性是91% ,ci87%~95%;聯(lián)合檢測特異性是99% ,ci97%~99.9%.在疾病穩(wěn)定狀態(tài)，聯(lián)合檢測敏感性和特異性分別是63%和99.5%.可見，單一方法檢測anca,在疾病穩(wěn)定時檢測敏感性下降。解決方法就是iif法和elisa法聯(lián)合使用，同時測定c-anca/抗pr3抗體、panca/抗mpo抗體。另一薈萃分析也證明了這一點。該薈萃分析顯示用于診斷壞死性血管炎，elisa法測定抗加mpo抗體敏感性為37.1%(ci 26.6%~47. 6%),特異性為96.3%(ci 94.1%~98.5%).iif聯(lián)合eusa測定panca和抗mpo抗體，特異性增加到99.4%,敏感性降低至31.5%.anca聯(lián)合測試體系(抗pr3/canca+抗mpo/panca)敏感性增加至85.5%,同時特異性至98.6%.(證據(jù)級別1級)(2) rf:77%陽性。(證據(jù)級別4級)(3)免疫球蛋白：可以升高。
5.X線和CT檢查(1)上呼吸道：X線可顯示鼻竇黏膜增厚、鼻或鼻竇的骨質(zhì)破壞。約100%出現(xiàn)鼻腔內(nèi)充以軟組織影，80%顯示鼻竇受累，表現(xiàn)為雙側(cè)鼻竇黏膜不同程度增厚，其中38%中線結(jié)構(gòu)破壞。鼻竇ct顯示早期上頜竇內(nèi)壁破壞，晚期鼻竇骨質(zhì)增生、硬化，竇壁增厚，75%出現(xiàn)“雙線”征。不到50%出現(xiàn)鼻竇骨質(zhì)增生硬化。(證據(jù)級別4級)(2)肺：我國患者約80%異常。X線胸片顯示雙肺多發(fā)性病變，患者肺結(jié)節(jié)狀浸潤82%~86%,空洞18%~71%,彌漫性滲出560%.病灶具有易變性的特點，可遷移或自行消失。若出現(xiàn)彌漫的毛玻璃樣改變，可能有肺泡出血。肺ct有助于早期發(fā)現(xiàn)病變及輔助判斷病變性質(zhì)。ct可顯示結(jié)節(jié)狀病變呈邊緣性強化；18%有肺間質(zhì)纖維化。(證據(jù)級別4級)6.肺功能檢查 55%有阻塞性通氣功能障礙；30%~40%有限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。(證據(jù)級別4級)7.肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查 有助于診斷外周神經(jīng)病變。
8.病理活檢 鼻竇、支氣管內(nèi)膜及腎臟活檢是診斷wg的重要依據(jù)?；顧z確診率約為68%.病理標(biāo)本陽性率為：腎>鼻黏膜>支氣管黏膜(證據(jù)級別4級).鼻竇和肺病理顯示小血管壁有中性粒細胞和單核細胞浸潤，可見巨細胞、多形核巨細胞形成的肉芽腫。腎臟病理顯示光鏡下均為局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎伴或不伴細胞新月體形成。可在腎間質(zhì)發(fā)現(xiàn)以小血管為中心的肉芽腫形成，小血管可以有節(jié)段性纖維素樣壞死，周圍淋巴、單核細胞浸潤伴有上皮樣細胞增生，有時亦可見多形核白細胞浸潤在受檢腎小球中，免疫熒光檢查均為陰性或少量免疫復(fù)合物沉積。40%~50%出現(xiàn)新月體，5%出現(xiàn)纖維素樣壞死，27%出現(xiàn)間質(zhì)纖維化，44%出現(xiàn)腎小管萎縮。免疫熒光檢查無或很少免疫球蛋白和補體沉積。(證據(jù)級別2級)【鑒別診斷】(1)變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(churg-strauss syndrome,css):有肺及其他臟器的中小動靜脈炎和壞死性肉芽腫，均可累及上呼吸道，anca也可為陽性。但css還有重度哮喘，外周血嗜酸性粒細胞增高，為p-anca陽性，肺內(nèi)少有結(jié)節(jié)、肉芽腫形成。
(2)肺出血-腎炎綜合征(goodpasture syndrome,gs):以肺出血和急進性腎小球腎炎為特征。表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咯血及腎炎，肺及腎活檢有抗腎小球基底膜抗體，腎免疾病理見基底膜有免疫復(fù)合物沉積。缺乏上呼吸道病變。
(3)淋巴瘤：以無痛性頸及鎖骨上淋巴結(jié)腫大為典型表現(xiàn)，可有鼻、鼻竇、眶周甚至肺門、肺內(nèi)結(jié)節(jié)性腫大表現(xiàn)。通過病理活檢發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細胞可以確診。少有腎臟受累。
(4)系統(tǒng)性紅斑狼瘡：血清抗核抗體和狼瘡細胞陽性，血清補體水平降低。

診斷
本病診斷依賴于臨床和組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)：
①全呼吸道有典型壞死性肉芽腫性血管炎；
②肺及皮膚的壞死性血管炎；
③灶性壞死性腎小球腎炎。
局限型韋格納肉芽腫不能單靠組織活檢確診，因容易誤診為慢性炎癥，必須結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合判斷，對可疑病例可進行如下病理學(xué)檢查：
①慢性鼻炎及鼻竇炎伴有黏膜糜爛或肉芽組織增生；
②眼，口腔黏膜有潰瘍，壞死或肉芽腫；
③肺內(nèi)可見游走性陰影或空洞；
④皮膚有紫癜，紅斑，壞死或潰瘍；
⑤腎臟活檢陽性，由此可以明確診斷。
1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會分類診斷標(biāo)準具有較高的應(yīng)用價值。
鑒別診斷
必須注意與其他具有肉芽腫性炎癥，血管炎疾病相鑒別。
1.肺出血-腎炎綜合征 病理學(xué)檢查示體內(nèi)存在抗腎小球基底膜抗體及熒光抗體檢查有線狀排列的igg,這與韋格納肉芽腫不同。
2.淋巴瘤樣肉芽腫 除無上呼吸道受累外，尚有腎穿刺活檢示腎小球淋巴樣浸潤，這些都可與本病鑒別。
3.特發(fā)性中線肉芽腫 是一種面部和上呼吸道局部破壞疾病，通過腎臟穿刺活檢可與本病鑒別。
4.其他韋格納肉芽腫 伴有嗜酸粒細胞增多癥時，還應(yīng)注意與引起嗜酸粒細胞增多的許多原發(fā)病相鑒別，尤其應(yīng)與過敏性肉芽腫相鑒別，后者以發(fā)熱，發(fā)作性哮喘，嗜酸粒細胞增多為特征，其組織病理改變主要為嗜酸粒細胞浸潤，病灶周圍類上皮細胞呈放射狀排列，受累的血管為中，小動脈，微動脈，靜脈與毛細血管，無副鼻竇炎的臨床表現(xiàn)和X線特征，另外，韋格納肉芽腫的肺部癥狀及X線特征也與過敏性肉芽腫有顯著不同。

1、糖皮質(zhì)激素：活動期用潑尼松1.0 - 1.5 mg·kg-1·d-1.用4~6周，病情緩解后減量并以小劑量維持。對嚴重病例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、呼吸道病變伴低氧血癥如肺泡出血、進行性腎功能衰竭，可采用沖擊療法；甲基潑尼松龍1.0 g/d×3天，第4天改口服潑尼松1.0~1.5mg/kg/d,然后根據(jù)病情逐漸減量。

2、免疫抑制劑
(1)環(huán)磷酰胺：通常給予每天口服1.5 - 2 mg/kg,也可用200mg,隔日一次。對病情平穩(wěn)的患者可用1 mg/kg維持。對嚴重病例給予1.0g沖擊治療，每3 ~ 4周一次，同時給予每天口服100mg.或每2周給予靜滴0.6g~0.8g.環(huán)磷酰胺是治療本病的基本藥物，可使用一年或數(shù)年，撤藥后患者能長期緩解。用藥期間注意觀察不良反應(yīng)，如骨髓抑制等。循證醫(yī)學(xué)顯示，環(huán)磷酰胺能顯著地改善gpa患者的生存期，但不能完全控制腎臟等器官損害的進展。筆者曾觀察到一例患者間斷應(yīng)用環(huán)磷酰胺，總量達60g,控制良好。

(2)硫唑嘌呤：為嘌呤類似藥，有抗炎和免疫抑制雙重作用，有時可替代環(huán)磷酰胺。一般用量為1 ~ 4 mg. kg-1.d-1,總量不超過200 mg/d.但需根據(jù)病情及個體差異而定，用藥期間應(yīng)監(jiān)測不良反應(yīng)。如環(huán)磷酰胺不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。

(3)甲氨蝶呤：一般用量為10 ~25mg,一周一次，口服、肌注或靜注療效相同，如環(huán)磷酰胺不能控制可合并使用之。

(4)環(huán)孢霉素a:作用機理為抑制il-2合成，抑制t淋巴細胞。優(yōu)點為無骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也較弱。常用劑量為3 ~ 5mg/kg/d.
(5)嗎替麥考酚酯：初始用量1.5g/d,分2 ~ 3次口服，維持3月，維持劑量1.0g/d,分2 ~ 3次口服，維持6 ~ 9月。

(6)丙種球蛋白：靜脈用丙種球蛋白(ivig)通過fc介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用，通過fab干擾抗原反應(yīng)或參與抗獨特型抗體交叉作用而抑制抗體形成，抑制t淋巴細胞增殖及減少自然殺傷細胞的活性。大劑量丙球還具有廣譜抗病毒、細菌及其他病抗體作用。一般與激素及其他免疫抑制劑合用，劑量為300 ~ 400mg/kg/d,連用5 ~ 7天。

(7)化療方案：對一些難治性的患者，筆者曾在臨床上試用了用于淋巴瘤的chop化療方案，取得了一定的療效。

3、其他治療
(1)復(fù)方新諾明片(trimethoprim/sulfamethoxazole,smz co):對于病變局限于上呼吸道以及已用潑尼松和環(huán)磷酰胺控制病情者，可選用復(fù)方新諾明片進行抗感染治療( 2 ~ 6片/日),認為有良好療效，能預(yù)防復(fù)發(fā)，延長生存時間。在使用免疫抑制劑和激素治療時，應(yīng)注意預(yù)防卡氏肺囊蟲感染所致的肺炎，約6%的gpa患者在免疫抑制治療的過程出現(xiàn)卡氏肺囊蟲肺炎，并可成為gpa的死亡原因。

(2)生物制劑：利妥昔單抗即抗cd-20單克隆抗體可以清除b細胞，以往臨床上主要用于治療淋巴瘤，目前已經(jīng)有兩項隨機對照臨床試驗證實該藥能夠誘導(dǎo)anca相關(guān)血管炎(包括gpa、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎和顯微鏡下多血管炎)緩解。另外，已經(jīng)有臨床試驗證實依那西普(etanercept)對gpa無效。

(3)血漿置換：對活動期或危重病例，可用血漿置換治療作為臨時治療。但需與激素及其他免疫抑制劑合用。

(4)急性期患者如出現(xiàn)腎衰則需要透析，55% - 90%的患者能恢復(fù)足夠的功能。

4.對于聲門下狹窄、支氣管狹窄等患者可以考慮外科治療。

一般護理

健康教育
1、一級預(yù)防
(1)加強營養(yǎng)，增強體質(zhì)。
(2)預(yù)防和控制感染，提高自身免疫功能。
(3)避免風(fēng)寒濕，避免過累，忌煙酒，忌吃辛辣食物。
(4)室外活動時保護眼用眼罩防護及鼻部的保護。
2、二級預(yù)防
早期診斷，了解眼，鼻感染情況，做好臨床觀察，早期發(fā)現(xiàn)各個系統(tǒng)的損害，早期治療，主要控制眼，鼻的感染。
3、三級預(yù)防
注意肺，腎，心及皮膚病變，并注意繼發(fā)性金黃色葡萄球菌感染的發(fā)生，此外，神經(jīng)系統(tǒng)，消化系統(tǒng)亦可能被累及，應(yīng)用中藥可有調(diào)節(jié)免疫，清熱解毒，活血化瘀的功效。